1. Epigenètica: del coneixement a les aplicacions

Encara que no sempre sembli evident, hi ha una íntima connexió entre la recerca més bàsica -la que es dirigeix ​​a investigar els mecanismes més íntims de la cèl·lula- i l'aplicada, la qual busca una utilitat pràctica més palpable i que, en la immensa majoria dels casos, no pot existir sense la primera. Un exemple d'aquesta relació es va veure en la xerrada de Manel Esteller, director del Programa d'Epigenètica i Biologia del Càncer (PEBC) a l'IDIBELL de Barcelona.

"L'epigenètica és la responsable que es desenvolupin diferents teixits a partir de les cèl·lules mare, fins i tot que algunes cèl·lules tornin a ser cèl·lules mare", va explicar Esteller. Però aquest funcionament bàsic, en la salut, pot trastocar. Està tan lligat a la divisió cel·lular que alteracions en la seva regulació participen en la pràctica totalitat dels processos tumorals. "Un dels principals objectius del nostre laboratori és contribuir a fer que els resultats de la nostra investigació millorin el maneig dels pacients amb càncer", ha assegurat. En el seu equip han desenvolupat línies molt diverses que toquen diversos vessants de l'epigenètica, especialment la relacionada amb la metilació de l'ADN.

Grosso modo, es distingeixen tres tipus de mecanismes epigenètics: la metilació de l'ADN, les modificacions de les histones i els ARNs no codificants, tots ells interactuant i jugant entre si. El primer consisteix en la unió a l'ADN de grups metil, que tendeixen a compactar i impedeixen la seva lectura, de manera que inhibeixen l'expressió dels gens. Les histones són les proteïnes sobre les quals s'enrotlla l'ADN i segons les marques químiques que se'ls afegeixin poden també compactar o obrir-lo, bloquejar o permetre l'entrada i la lectura. Els ARNs no codificants són missatgers truncats. Si bé l'ARN és el mediador entre l'ADN i el seu producte final, les proteïnes, aquest tipus en particular no donen lloc a cap, sinó que sol comportar-se impedint que altres ho facin. És, novament, un agent d'inhibició.

"Un dels pilars fonamentals de l'epigenètica en el càncer", va comentar Esteller, "és que pot produir una inhibició de gens supressors tumorals, generalment per guany de metilació. Són gens que no estan mutats, estan hipermetilats". Alguns d'ells poden condicionar també els tractaments, com succeeix amb el gen MGMT, la metilació es relaciona amb l'èxit de la quimioteràpia en gliomes, un tipus de tumor cerebral. "També hem vist que la metilació en el gen SLFN11 es relaciona amb la sensibilitat a teràpies basades en platí, el que pot ser un pas endavant en la medicina personalitzada", va comentar Esteller.

Aquest tipus de metilacions solen donar-se en el veïnatge dels gens, en els anomenats promotors, una mena de pany que permet o impedeix l'entrada i lectura. Però la complexitat és molt més gran. "Hem vist que també poden donar-se  en els enhancers". Aquests interruptors o potenciadors es troben lluny dels gens, però l'ADN té una estructura en 3D, i per la seva conformació espacial poden acostar i influir directament en l'expressió. "Hem observat que un gen relacionat amb l'anèmia de Fanconi i la reparació de l'ADN -i, per tant, amb molts tumors- es pot alterar per la metilació d'un enhancer", va comentar Esteller. "Per això no ho havíem vist en tots aquests anys".

Una de les aplicacions de la metilació de l'ADN ja disponible a la clínica és la localització de càncers d'origen desconegut. En un 5% dels pacients, "el metge detecta un càncer que ja ha donat metàstasi, però no pot trobar el lloc d'origen". Aquests casos tenen molt mal pronòstic, perquè no hi ha cap pista sobre el tractament més eficaç. Al laboratori d'Esteller han aconseguit identificar la procedència sobre la base del perfil de metilació amb força precisió. Encara que segueixen sent casos molt greus, l'eina permet millorar les expectatives i ja ha estat aprovada per al seu ús clínic.

Aquests són alguns exemples d'aplicacions des de la investigació. Però encara es desconeixen molts aspectes sobre els mecanismes més íntims i bàsics de l'epigenètica. Gran part dels avenços que es van presentar tenen a veure amb l'arquitectura del genoma i amb un altre dels seus pilars bàsics: les histones.